可以通過溶液相和固相合成文庫. 據(jù)估計(jì)固相合成比溶液相合成更有優(yōu)勢(shì), 兩種方法都有一些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn).
溶液相反應(yīng)
首先讓我們談?wù)勅芤合嗪铣傻膬?yōu)點(diǎn). 總體來說, 大多數(shù)的經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)都是在溶液中進(jìn)行的. 因此, (1)在溶液相合成中, 可以使用先前所有的有機(jī)合成方法而沒有任何的限制; (2)反應(yīng)物均一混合并且快速移動(dòng)使得反應(yīng)機(jī)會(huì)增加; (3)在加熱反應(yīng)的例子中, 熱能通過溶液中的分子分散而被均勻轉(zhuǎn)移; (4)大量反應(yīng)可以通過控制反應(yīng)釜的大小和反應(yīng)物的數(shù)量而實(shí)現(xiàn); (5)可以在每個(gè)步驟提純并且分析反應(yīng)化合物.

但是, 也有一些缺點(diǎn), (1)在反應(yīng)完成之后, 需要的化合物和副產(chǎn)物都一起在反應(yīng)混合物中, 需要溶液化學(xué)中的分離步驟. (2)如果使用過量試劑以獲得高產(chǎn)量, 需要提純?cè)噭? (3)如果起始物質(zhì)或副產(chǎn)物(或需要的化合物)易揮發(fā)或沉淀, 那就容易多了, 可是, 如果這些不發(fā)生, 就需要一個(gè)比較困難的后處理工作-萃取或色譜. 因此, 后處理過程通常需要更多的時(shí)間和精力勝于反應(yīng)過程. (4)自動(dòng)化溶液相合成由于提純程序的復(fù)雜化而非常困難, 因而難以實(shí)現(xiàn).

為與合成類型相符合, 溶液相文庫被分為平行合成和混合合成. 溶液相合成中的平行合成與一般的有機(jī)合成幾乎相同除了許多反應(yīng)是在反應(yīng)釜中進(jìn)行. 在本例中, 在反應(yīng)完成后后處理應(yīng)該很簡單. 如果反應(yīng)是通過控制混合材料, 壓力和溫度而完成的, 后處理只需蒸發(fā)而沒有任何其他的如萃取或色譜等提純過程, 這是理想的反應(yīng). 除此之外, 如果過量試劑或副產(chǎn)物是揮發(fā)性的或者沉淀, 就可能僅用蒸發(fā)而除去它們. 雖然可以使用酸-堿萃取或短柱色譜, 我們?nèi)孕枰�考慮所有的可能. 如果上面的選擇是可行的, 就有獲得大量純凈的化合物的優(yōu)點(diǎn). 另一方面, 目標(biāo)化合物的基本結(jié)構(gòu)被在溶液中合成然后目標(biāo)化合物在固相樹脂珠上合成各種不同的官能團(tuán), 這種方法也被分類為溶液相文庫合成. 在本例中, 使用了過量的固相樹脂珠然后被過濾而去除而產(chǎn)物仍留在溶液中.

固相反應(yīng)
考慮到溶液相合成的問題, 固相合成的有的有 (1)起始材料在固相載體上被修飾, 而且反應(yīng)在固相載體上通過增加溶液來進(jìn)行, 在反應(yīng)完成后, 不想要的化合物和過量試劑被恰當(dāng)?shù)南礈爝^程提純. (2)有時(shí)過量試劑可用來獲得沒有附加提純程序的高產(chǎn)量. (3)即使分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)或多反應(yīng)位點(diǎn)的選擇性加成或選擇性取代通過溶液相合成中的溶劑稀釋來反應(yīng), 這些反應(yīng)類型在固相合成中可被無特定條件的進(jìn)行, 因?yàn)楣滔噍d體的反應(yīng)位點(diǎn)保持假溶解的條件(保存適當(dāng)?shù)木嚯x彼此). (4)即使在固相載體上的起始材料非常有毒, 我們也能安全地處理固相載體直到反應(yīng)完成. (5)自動(dòng)化固相合成容易實(shí)現(xiàn), 因?yàn)楹唵味�且易于重�?fù)反應(yīng)和提純過程.
但是, 也有一些缺點(diǎn) (1)通常固相反應(yīng)速率不快, 因?yàn)橄到y(tǒng)是處于固相和溶液之間的異相系統(tǒng). (2)為構(gòu)造反應(yīng)條件, 需要較溶液相反應(yīng)更多的精力和時(shí)間, 而后者已經(jīng)發(fā)展了很多反應(yīng). (3)在反應(yīng)物被附到樹脂珠上后, 需要額外的樹脂切割反應(yīng)步驟. (4)由于載體和連接分子的原因, 反應(yīng)受到限制. (5)識(shí)別反應(yīng)中間體有些困難. (6)通常, 固相合成是不適于獲得大量化合物的. (7)如果副產(chǎn)物被附到了樹脂上, 副產(chǎn)物只能在最后一個(gè)步驟被去除.
固相反應(yīng)最大的優(yōu)點(diǎn)是過程容易. 通過將試劑與溶劑在樹脂上混合而使反應(yīng)進(jìn)行, 反應(yīng)之后樹脂以恰當(dāng)?shù)娜軇┻^濾和洗滌, 構(gòu)成一個(gè)循環(huán)步驟. 反應(yīng)經(jīng)過幾步完成, 最終產(chǎn)物附到樹脂上, 然后通過樹脂切割反應(yīng)而獲得. 根據(jù)對(duì)化合物純度的需要, 需要額外的提純過程.
固相合成中最常用的載體是直徑為數(shù)十或數(shù)百μ m 的樹脂珠(1000 μm = 1 mm). 樹脂是無定形有機(jī)聚合物的通常名字, 舉例來說, 松樹樹脂是一個(gè)天然的樹脂, 而合成樹脂在固相合成中應(yīng)用. 如此體積(數(shù)十或數(shù)百μm)的樹脂不能被透過多孔的過濾板, 這樣就可以除去試劑和溶劑. 具有微米單位直徑的樹脂珠有時(shí)難以轉(zhuǎn)移, 因?yàn)闃渲�上產(chǎn)生了靜電而被黏附于反應(yīng)釜的內(nèi)部. 固相反應(yīng)因此在有多孔過濾板的反應(yīng)裝置中進(jìn)行, 這有利于完成過濾和洗滌等后處理. 玻璃器具或化學(xué)惰性材料如聚丙烯被用來做反應(yīng)釜. 下圖表示了一個(gè)固相合成儀器, 可以完全手工進(jìn)行反應(yīng)而不需自動(dòng)化儀器的幫助.

由于不同的溶劑和樹脂的密度, 樹脂或者沉在液面以下或者浮在其上, 這會(huì)引起反應(yīng)速率變慢. 為了避免這樣, 反應(yīng)釜的頂端和底部都加了個(gè)蓋而且震動(dòng)良好. 通常, 因?yàn)闃渲�不能�?jīng)受劇烈的機(jī)械震動(dòng), 不推薦使用磁子或者其他材料來攪拌反應(yīng)混合物, 而是改為輕度搖動(dòng)或從反應(yīng)釜底部通入空氣. 搖動(dòng)儀器可以根據(jù)方向(垂直, 水平, 圓型或擺型)或速率分類為幾種類型. 如果使用輕重量的聚丙烯反應(yīng)釜, 就可以的同時(shí)處理許多反應(yīng)釜, 而且還能看到反應(yīng)釜的內(nèi)部. 然而, 聚丙烯反應(yīng)釜不能夠受熱, 如果需要加熱, 就得用玻璃的或鈦福隆(PTFE: 聚四氟乙烯)的反應(yīng)釜.
在反應(yīng)完成之后, 打開底部的蓋子并自頂端吹入空氣或氮?dú)? 也可從底部抽真空以便除去溶劑和試劑. 通常, 在這個(gè)過程中加入純?nèi)軇┎⒅貜?fù)洗滌樹脂, 因此要根據(jù)樹脂和試劑的類型慎重選擇溶劑. 舉例來說, 甲醇是一般有機(jī)合成中的好的溶劑, 但在固相合成中, 樹脂在甲醇中不能有效洗滌, 于是改用二氯甲烷. 如果樹脂要存放較長時(shí)間, 最后就以低沸點(diǎn)的溶劑洗滌樹脂, 在真空下干燥, 然后就可以存放了. 如果樹脂干燥得不好, 樹脂就會(huì)從空氣中吸潮, 所以要小心. 的確, 如果樹脂吸潮就很難除去潮氣. 另一個(gè)干燥樹脂的方法是持續(xù)通入空氣或氮?dú)?

　

即使可以在普通有機(jī)反應(yīng)容器中進(jìn)行大量反應(yīng)以外的固相合成, 但為了反應(yīng)過程簡單, 最好還是構(gòu)建最優(yōu)的反應(yīng)條件或通過平行反應(yīng)同時(shí)合成多種化合物. 盡管需要合理安排實(shí)驗(yàn)計(jì)劃并處理數(shù)據(jù)以同時(shí)進(jìn)行多個(gè)反應(yīng), 已經(jīng)有現(xiàn)成的成果可用于短時(shí)間獲得大量結(jié)果.

Merrifield 是固相合成領(lǐng)域的先驅(qū), 他在1963年第一次發(fā)表了固相肽合成的方法, 現(xiàn)在這種方法經(jīng)過改進(jìn)后被視為自動(dòng)肽合成和核苷合成的標(biāo)準(zhǔn)方法. 固相合成是文庫概念復(fù)興的核心技術(shù).

平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優(yōu)點(diǎn)是容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化因而應(yīng)用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經(jīng)由定位每個(gè)反應(yīng)釜的地址而被識(shí)別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時(shí), 我們利用了固相合成的產(chǎn)量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn). 根據(jù)固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.

液相反應(yīng)
與固相合成有第一個(gè)問題是反應(yīng)在不同的系統(tǒng)中進(jìn)行導(dǎo)致低產(chǎn)率或慢的反應(yīng)速率而在溶液相反應(yīng)中就容易實(shí)現(xiàn). 一個(gè)新的方法嘗試解決這個(gè)問題然而仍保有固相合成的優(yōu)點(diǎn), 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應(yīng)媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發(fā)展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個(gè)反應(yīng), 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應(yīng)完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個(gè)方法, 有能夠?qū)崿F(xiàn)所有的可能反應(yīng)而且容易提純的優(yōu)點(diǎn). 因?yàn)橐蚁┮叶�醇聚合體不能經(jīng)受強(qiáng)烈的機(jī)械震動(dòng), 不能有強(qiáng)烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時(shí)存在一些固相載體的損失.
溶液相反應(yīng)和固相反應(yīng)的結(jié)合
反應(yīng)中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結(jié)合溶液相和固相合成的優(yōu)點(diǎn). 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個(gè)經(jīng)典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應(yīng)量的試劑. 固相承載反應(yīng)適用于沒產(chǎn)生不需要產(chǎn)物的反應(yīng). 當(dāng)反應(yīng)被完成時(shí), 試劑在溶液中溶解然后轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物. 未反應(yīng)的固相承載試劑仍留在反應(yīng)瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產(chǎn)物.
即使可以在普通有機(jī)反應(yīng)容器中進(jìn)行大量反應(yīng)以外的固相合成, 但為了反應(yīng)過程簡單, 最好還是構(gòu)建最優(yōu)的反應(yīng)條件或通過平行反應(yīng)同時(shí)合成多種化合物. 盡管需要合理安排實(shí)驗(yàn)計(jì)劃并處理數(shù)據(jù)以同時(shí)進(jìn)行多個(gè)反應(yīng), 已經(jīng)有現(xiàn)成的成果可用于短時(shí)間獲得大量結(jié)果.

Merrifield 是固相合成領(lǐng)域的先驅(qū), 他在1963年第一次發(fā)表了固相肽合成的方法, 現(xiàn)在這種方法經(jīng)過改進(jìn)后被視為自動(dòng)肽合成和核苷合成的標(biāo)準(zhǔn)方法. 固相合成是文庫概念復(fù)興的核心技術(shù).

平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優(yōu)點(diǎn)是容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化因而應(yīng)用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經(jīng)由定位每個(gè)反應(yīng)釜的地址而被識(shí)別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時(shí), 我們利用了固相合成的產(chǎn)量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn). 根據(jù)固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.

液相反應(yīng)
與固相合成有第一個(gè)問題是反應(yīng)在不同的系統(tǒng)中進(jìn)行導(dǎo)致低產(chǎn)率或慢的反應(yīng)速率而在溶液相反應(yīng)中就容易實(shí)現(xiàn). 一個(gè)新的方法嘗試解決這個(gè)問題然而仍保有固相合成的優(yōu)點(diǎn), 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應(yīng)媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發(fā)展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個(gè)反應(yīng), 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應(yīng)完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個(gè)方法, 有能夠?qū)崿F(xiàn)所有的可能反應(yīng)而且容易提純的優(yōu)點(diǎn). 因?yàn)橐蚁┮叶�醇聚合體不能經(jīng)受強(qiáng)烈的機(jī)械震動(dòng), 不能有強(qiáng)烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時(shí)存在一些固相載體的損失.
溶液相反應(yīng)和固相反應(yīng)的結(jié)合
反應(yīng)中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結(jié)合溶液相和固相合成的優(yōu)點(diǎn). 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個(gè)經(jīng)典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應(yīng)量的試劑. 固相承載反應(yīng)適用于沒產(chǎn)生不需要產(chǎn)物的反應(yīng). 當(dāng)反應(yīng)被完成時(shí), 試劑在溶液中溶解然后轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物. 未反應(yīng)的固相承載試劑仍留在反應(yīng)瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產(chǎn)物.

使用氟化物的文庫合成
氟-碳鍵表現(xiàn)出非常獨(dú)特的性質(zhì), 因?yàn)镃-F是強(qiáng)極性鍵卻仍由于氟的高電荷密度而保持著較低的極化率. 換言之, 高氟烴(取代氫)保持內(nèi)部極性鍵, 但是作為分子整體卻表現(xiàn)出非極性的性質(zhì), 因而即不溶于水或醇等極性溶劑也不溶于烴等非極性溶劑, 而是產(chǎn)生第三層. 應(yīng)用這種特性, 氟標(biāo)記的文庫化合物可以被萃取到氟溶劑中而剩下其他的副產(chǎn)物和反應(yīng)物在水相或有機(jī)相中. 這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以享受溶液相化學(xué)的優(yōu)點(diǎn), 但是如果氟試劑和溶劑的在萃取過程中的復(fù)原率不高, 由于氟材料的高價(jià)格這將是不經(jīng)濟(jì)的方法. 使用這種氟文庫的先驅(qū)是University of Pittsburgh的Dennis P. Curran教授.