一、清潔工藝

    附錄是這么說：為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。其實(shí)和工藝驗(yàn)證是針對(duì)生產(chǎn)工藝一樣，清潔驗(yàn)證針對(duì)的也是設(shè)備的清潔工藝。

    然后就有個(gè)問題，我們的清潔工藝怎么做？針對(duì)這個(gè)問題，就有下面這張圖。

    1.1 清潔方式和清潔方法

    清潔，其實(shí)是對(duì)生產(chǎn)中使用的設(shè)備進(jìn)行清潔，而設(shè)備的情況決定了設(shè)備的清潔方式和清潔方法。

    1.1.1 設(shè)備清洗位置

    在GMP中有這么依據(jù)話：如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法。所以在拿到設(shè)備的時(shí)候，我們就應(yīng)該對(duì)設(shè)備稍微進(jìn)行一下分析，設(shè)備是否可能進(jìn)行拆卸，或者拆卸的難以程度。如果方便拆卸和安裝，就可以將可拆卸后，在清洗間進(jìn)行拆卸（異位）清洗；不易或不能拆卸的使用在位清洗；或者易于拆卸的部分拆卸使用異位清洗，不易拆卸或不能拆卸的部分進(jìn)行在位清洗的混合清洗。就想我們的一臺(tái)粉碎機(jī)，每次清洗，都要把里面的腔體內(nèi)的各種東西卸下來才行。同樣的，哪些不能進(jìn)行拆卸或者移動(dòng)的部分，就只能進(jìn)行在位清潔了。

    在確定確定設(shè)備是拆卸或者在位清洗以后，在結(jié)合人工清洗還是自動(dòng)清洗，我們可以知道我們的設(shè)備清洗的方式：自動(dòng)化（人工）在位（在線）清洗或人工（自動(dòng)化）拆卸清洗。

    1.1.2 設(shè)備清洗形式

    在生產(chǎn)線設(shè)計(jì)之初，公司已經(jīng)根據(jù)自己的情況，來對(duì)設(shè)備是由人工進(jìn)行清洗，還是使用在線的自動(dòng)清洗。當(dāng)設(shè)備清洗使用CIP的時(shí)候，采用自動(dòng)清洗；如果沒有CIP就只能使用人工清洗了；當(dāng)某些特殊的清洗CIP不能完全滿足時(shí)候，就需要使用人工進(jìn)行一些輔助，這個(gè)時(shí)候就是自動(dòng)和人工同時(shí)存在的混合清洗形式了。這些需要在設(shè)備設(shè)計(jì)的時(shí)候就要進(jìn)行考慮的。就像我們?cè)O(shè)備經(jīng)理談到了：我現(xiàn)在是人工清洗，但是我要為以后的自動(dòng)清潔留下可能，當(dāng)然了，至于這些可能如何達(dá)到，就是需要他進(jìn)行考慮的了。

    1.1.3 設(shè)備清洗方法

    當(dāng)知道了設(shè)備的在哪里清洗，使用人工還是自動(dòng)清洗以后，根據(jù)它們之間的組合，就會(huì)產(chǎn)生針對(duì)設(shè)備及部件的清洗方法：浸泡清洗、擦拭清潔、淋洗或者其它合適的清洗方法。

    1.1.4 清洗方式

    設(shè)備及部件的可拆卸和安裝的便利行，決定了設(shè)備是拆卸清洗、在位清洗或兩個(gè)同時(shí)存在；設(shè)備清洗的自動(dòng)化程度，決定了是使用自動(dòng)清洗、人工清洗或混合清洗；結(jié)合上面兩點(diǎn)，可以知道設(shè)備及部件采用浸泡清洗、擦拭清潔、淋洗或者其它合適的清洗方法；將這三個(gè)方面就會(huì)知道設(shè)備的清洗方式了。

    1.2 清潔劑

    在知道了設(shè)備的清洗方式以后，我們還需要知道：設(shè)備清洗要去除的哪些東西，使用什么樣的清洗劑進(jìn)行去除。而這些就是使用設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品所決定的了。

    需要去除的是物質(zhì)（活性成分、指標(biāo)性成分、……）的物理或化學(xué)的性質(zhì)決定了它們的溶解性、附著能力（決定被去除的難易程度）等性質(zhì)，這些就決定了，在設(shè)備清洗過程為去除殘留物使用的清潔劑，如水。

    1.3  清潔工藝

    確定了設(shè)備清潔方式、設(shè)備清潔方法及使用的清潔劑后，在結(jié)合清潔劑的性質(zhì)（PH值、溫度……）和清潔的參數(shù)（清潔劑流速、流量、壓力……），就形成了一個(gè)完整的設(shè)備清潔工藝。

    二、清潔驗(yàn)證

    清潔工藝確定以后，我們需要對(duì)清潔工藝進(jìn)行驗(yàn)證。在清潔驗(yàn)證中涉及到了：取樣方法、取樣部位（點(diǎn)）、殘留限度以及取樣回收率等內(nèi)容。

    2.1 清洗驗(yàn)證取樣方法和取樣部位（點(diǎn)）的確定

    其實(shí)取樣部位和取樣方法基本上是由設(shè)備來決定的

    2.1.1 清洗驗(yàn)證取樣部位（點(diǎn)）

    設(shè)備及部件的易拆卸程度和清洗的自動(dòng)化程度決定了設(shè)備清洗方式的同時(shí)亦決定了取樣部位。例如：各種難以清洗到的部位以及自動(dòng)清洗的排放口等位置。

    2.1.2 清洗驗(yàn)證取樣方法

    設(shè)備的結(jié)構(gòu)在決定了清洗方法（浸泡、淋洗、擦拭、……）的同時(shí)亦決定了取樣方法，如最終淋洗液取樣或擦拭取樣。

    2.1.3 設(shè)備與取樣部位和取樣方法的關(guān)系圖

    2.2 殘留限度

    殘留限度是由產(chǎn)品的殘留量和共用的生產(chǎn)設(shè)備共同決定的

    2.2.1 殘留量

    在殘留量確定過程中，驗(yàn)證與確認(rèn)附錄要求考慮兩個(gè)東西：產(chǎn)品的毒性和日允許接觸劑量。后一個(gè)大家都很清楚，不同的就是前者-產(chǎn)品毒性，現(xiàn)在普遍的說法這個(gè)是指藥理實(shí)驗(yàn)的半數(shù)致死量。

    同樣，多產(chǎn)品共線的清潔驗(yàn)證，在代表性產(chǎn)品的選擇上，也需要將產(chǎn)品毒性考慮進(jìn)去了。在開展的培訓(xùn)中，也給出了使用毒性來計(jì)算殘留量的公式，大家有興趣的話，可以去找找。同時(shí)藥理學(xué)也告訴我們，藥品的半數(shù)致死劑量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于日服用劑量的，所以一般情況下使用毒性數(shù)據(jù)得到的殘留量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于使用日允許接觸劑量數(shù)據(jù)得到的殘留量，當(dāng)然特殊情況除外。

    現(xiàn)在流行的殘留量計(jì)算方式就是：10ppm和上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品日最大服用劑量中的殘留量不能超過自身日最小服用劑量的千分之一�，F(xiàn)在的話，再加一個(gè)使用半數(shù)致死量計(jì)算的殘留量，比較一下選擇一個(gè)合適殘留限度。

    2.2.2 共用面積

    在附錄的清潔驗(yàn)證部分，有這么一句話：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。其實(shí)這句話也就是說產(chǎn)品在整條生產(chǎn)線上的殘留總和也就是10ppm或者千分之一，而不是以前在每臺(tái)設(shè)備上的殘留都是10ppm或者千分之一。這么一來，只要知道了整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)線上共用的設(shè)備，就知道了與藥品直接接觸的設(shè)備總面積。

    2.2.3 殘留限度

    知道了產(chǎn)品允許的殘留量，也知道了與藥品直接接觸的設(shè)備總面積，除一下就能知道在單位面積上的殘留限度。

    所以在對(duì)產(chǎn)品的共線情況進(jìn)行分析以后，我們的清潔驗(yàn)證方案就可以進(jìn)行合并了，反正共用的設(shè)備殘留限度一樣，那么在驗(yàn)證方案的前半段就是進(jìn)行產(chǎn)品的選擇、殘留量、共用面積以及殘留量的計(jì)算，弄些表格，洋氣的說法就是弄些矩陣來進(jìn)行說明。

    2.2.4 下面這張圖，是殘留限度確定的一個(gè)關(guān)系圖

    2.3 取樣回收率試驗(yàn)

    通過2.1知道了，清洗驗(yàn)證取樣方法和取樣部位（點(diǎn)），通過2.2知道了殘留物的殘留限度，按照清潔驗(yàn)證的流程，這個(gè)時(shí)候是QC按照方法去進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)了。既然是取樣，那就要保證取樣方法的有效性了，怎么保證：驗(yàn)證，通過取樣回收率試驗(yàn)來證明取樣方法的可行性

    2.3.1 怎么做回收率試驗(yàn)

    既然這里說的是回收率試驗(yàn)，那肯定不是直接在生產(chǎn)設(shè)備上來進(jìn)行了， 這個(gè)時(shí)候就需要?dú)埩粑锏臉?biāo)準(zhǔn)溶液涂布在于設(shè)備相同材質(zhì)的板材或管道中，干燥，備用。

    使用規(guī)定的取樣工具和取樣溶劑，按照取樣要求的方法進(jìn)行擦拭或者淋洗取樣。樣品按照要求進(jìn)行處理以后，使用適合的檢測工具對(duì)進(jìn)行檢測，計(jì)算出回收率。

    2.3.2 取樣回收率大概的關(guān)系圖

    2.3.3 可能會(huì)出現(xiàn)的問題

    使用經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，已經(jīng)是一個(gè)共識(shí)了，那在清潔驗(yàn)證里面就有了問題。

    2.3.3.1 有殘留限度要求，進(jìn)行了取樣，就會(huì)有殘留物的檢測限度問題，這是時(shí)候是不是對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備的靈敏度進(jìn)行確認(rèn)？應(yīng)該是需要的

    2.3.3.2 有了檢測設(shè)備，也就有了檢驗(yàn)方法，那是不是需要對(duì)殘留物的檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證？也許需要吧。

    2.3.3.3 也許就有了下面這個(gè)圖

    似乎整個(gè)回收率試驗(yàn)就是一個(gè)對(duì)殘留物檢驗(yàn)方法的一個(gè)確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。

    2.4 清潔劑殘留和微生物限度

    附錄說了：應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。

    2.4.1 清潔劑殘留

    附錄還說了：如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)使用的清潔劑會(huì)出來殘留的時(shí)候，我們需要通過對(duì)清潔劑的殘留量確認(rèn)來證明其去除方法的有效性。這就要求，使用清潔的產(chǎn)品成分清晰，明確。在清潔劑成分不明的情況下殘留量的確認(rèn)比活性成分清潔驗(yàn)證難度大的多。

    2.4.2 微生物限度

    其實(shí)微生物限度，并不能真的算到清潔驗(yàn)證里面來，要混到一起的話也沒有問題，畢竟清洗過程本身就是一個(gè)微生物的去除過程。當(dāng)然，就個(gè)人而言更喜歡將微生物限度，作為一個(gè)清洗后消毒劑消毒效果的確認(rèn)。

    和清潔劑的要求一樣，當(dāng)使用的消毒劑會(huì)產(chǎn)生殘留時(shí)，也需要對(duì)消毒劑的殘留進(jìn)行去除和確認(rèn)。所以為了減少麻煩，設(shè)備消毒使用的消毒劑最好選擇沒有殘留的，比如75%酒精。

    2.5 清潔驗(yàn)證

    將殘留物的清潔驗(yàn)證、清潔劑的去除效果驗(yàn)證、消毒效果驗(yàn)證及消毒劑殘留確認(rèn)組合起來，可以看成是一個(gè)完整的清潔驗(yàn)證方案，當(dāng)然了，不是要大家把這些都寫到一個(gè)方案里面，而是根據(jù)實(shí)際的情況對(duì)這些驗(yàn)證進(jìn)行拆分。

    三、從清潔工藝到驗(yàn)證

    上面寫了很多，圖也畫了不少，最后將這圖進(jìn)行了拼裝，就形成里面這張總圖。在這張總圖里面有添加了一些，前面沒有說的東西，有興趣的話，可以仔細(xì)看看

    四、總結(jié)

    4.1 上述內(nèi)容是根據(jù)當(dāng)時(shí)培訓(xùn)的需要做的一些東西，算是個(gè)人對(duì)清潔工藝和清潔驗(yàn)證理解的總結(jié)和梳理，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)和知識(shí)水平方面的問題，肯定還有很多的不足，所以各位看官看過以后，需要將各位的意見寫一下。

    4.2本文還有一個(gè)不足的部分就是沒有針對(duì)附錄中清潔驗(yàn)證部分的條款進(jìn)行更多的說明。其實(shí)附錄里面的清潔驗(yàn)證和10版GMP執(zhí)行以后大家所做的清潔驗(yàn)證內(nèi)容沒有太大的區(qū)別，如果說有的話，也就是要考慮產(chǎn)品毒性了。

    4.3 對(duì)于專線生產(chǎn)的產(chǎn)品是不是需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證，其實(shí)已經(jīng)有了很多討論，在清潔驗(yàn)證部分最后一條是這么寫的：如無法采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。這句話反過來理解的話，就是使用專線生產(chǎn)的時(shí)候，可以不采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備的清潔效果。當(dāng)然了，這個(gè)時(shí)候肯定要考慮其它的問題了。

    4.4 其實(shí)清潔驗(yàn)證部分不僅僅是要求我們進(jìn)行清潔驗(yàn)證。里面的一些內(nèi)容其實(shí)是對(duì)我們現(xiàn)在清場中的大清和小清進(jìn)行了相應(yīng)的要求，如：當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時(shí)間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)依據(jù)。